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Espace Cliniciens |
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Irène Elkin
Il sera parlé dans ce chapitre des avantages et des inconvénients des études multicentriques, c'est-à-dire des études réalisées de manière coordonnée dans différents centres de recherche, en utilisant des protocoles de recherche identiques. La raison pour laquelle il m'a été demandé de traiter ce sujet est pour moi évidente: depuis plus de dix ans, alors que je travaillais à l'Institut National, pour la Santé Mentale (National Institute of Mental Health, NIMH) aux Etats-Unis, j'ai occupé la fonction de coordinateur du programme collaboratif de recherche sur le traitement de la dépression, subventionné par cet Institut. Cette expérience m'a beaucoup appris sur les avantages et les inconvénients des études multicentriques. Je voudrais souligner tout d'abord que les grandes recherches multicentriques du type de celle dont il va être question ne sont pas nouvelles dans le domaine de la recherche sur les thérapeutiques. De telles études, souvent nommées « essais cliniques collaboratifs », ont été réalisées depuis de nombreuses années en psychopharmacologie et dans des domaines médicaux variés. Ce qui était nouveau dans cette étude collaborative du NIMH était d'étendre l'application de ce modèle à la recherche sur les psychothérapies. Bien entendu, une des interrogations principales était de savoir si ce type de recherches était réalisable dans ce domaine. Quelques années auparavant, Strupp et Bergin [2] avaient conclu que le contexte n'était pas prêt pour une telle tentative. Le serait-il à la fin des années 1970 ? Serait-il possible de trouver des chercheurs prêts à entreprendre un long effort de collaboration au cours duquel leurs intérêts individuels devraient rester secondaires par rapport aux buts généraux communs? Serait-il possible de mettre en pratique les procédures d'une manière adéquate et suffisamment uniforme pour que l'étude puisse être considérée comme exactement dupliquée (répétée de manière identique) dans chaque centre de recherche ? Serait-il possible de maintenir l'intérêt et la motivation des groupes de recherche dans une entreprise de si longue haleine? Et enfin, serait-il possible de collaborer pour analyser, interpréter et publier les résultats d'une manière satisfaisante pour tous? Nous étions également désireux de connaître la validité de ce modèle : nous permettrait-il de tirer des conclusions plus définitives sur l'efficacité des traitements qu'il n'avait été possible de le faire à partir d'études indépendantes portant sur des centres d'observation uniques?
En plus de ces questions portant sur la faisabilité et la valeur du modèle collaboration multicentrique dans le domaine de la recherche en psychothérapie, il y avait des questions importantes à explorer dans le contexte de ce modèle. Dans le but de fournir quelques éléments de base pour la suite de cet exposé, l'étude et ses buts principaux seront d'abord décrits brièvement. Les bases et le protocole de l'étude ont été décrits ailleurs [3].
L'étude a été réalisée simultanément par trois centres de recherches l'Université de Pittsburg, l'Université George Washington à Washington DC, et l'Université de l'Oklahoma. Le but principal était de tester l'efficacité de deux formes de psychothérapie de courte durée dans le traitement ambulatoire de patients déprimés, non bipolaires ni psychotiques, correspondant au diagnostic de troubles dépressifs majeurs. Les deux thérapies, dont l'efficacité avait été partiellement montrée dans des études antérieures, étaient la thérapie cognitivo-comportementale développée par Beck et coll. à l'Université de Pennsylvannie [1] et la psychothérapie interpersonnelle décrite par Klerman, Weissman et coll. à New Heaven et Boston [11] ; le thérapeute « cognitiviste » utilise des stratégies et des techniques élaborées pour aider les patients déprimés à corriger la vision négative et déformée qu'ils ont d'eux-mêmes, du monde et du futur, ainsi que leurs croyances sous-jacentes inadaptées à la réalité, qui sont à l'origine de cette vision ; le thérapeute « interpersonnel » cherche, lui, à aider le patient à identifier et à mieux comprendre ses problèmes interpersonnels et ses conflits, et à développer des moyens plus adaptés pour établir des relations avec les autres. Les deux types de psychothérapie ont fait l'objet d'une étude comparative portant sur leur capacité à diminuer les symptômes dépressifs et à améliorer globalement le fonctionnement des patients, et à apporter un changement favorable en ce qui concerne leurs cibles spécifiques.
Ces deux thérapies ont également été comparées à un traitement standard de référence, par le chlorhydrate d'imipramine - traitement possédant une efficacité anti-dépressive bien établie et à un groupe placebo (introduit initialement dans l'essai pour contrôler l'efficacité de l'imipramine dans le cas particulier de ces patients). Les deux situations pharmacologiques (imipramine et placebo) étaient réalisées en double aveugle et associées à une prise en charge clinique adéquate [8]. Des directives étaient données aux thérapeutes non seulement à propos de la gestion des médications et des effets secondaires, mais également pour fournir aux patients aide et encouragements. Ainsi, les conditions pharmacologiques combinaient un médicament (actif ou inerte) et une thérapie minimale de soutien.
250 patients ont été répartis de manière aléatoire entre les quatre conditions de traitement et 239 ont effectivement entrepris le traitement. Tous les traitements ont duré 16 semaines, comportant 16 à 20 séances, et ont été réalisés par des thérapeutes expérimentés, qui avaient reçu une formation supplémentaire correspondant à la thérapeutique qu'ils devaient appliquer.
Les évaluations ont été réalisées à l'aide d'un certain nombre d'instruments d'évaluation, avant traitement, après 4, 8 et 12 semaines de traitement, au terme du traitement et 6, 12 et 18 mois plus tard.
Les résultats obtenus peuvent être résumés ainsi : pour l'ensemble des patients, il n'y a que peu de différence d'évolution entre les quatre groupes de traitement. Cela ne vient pas du fait que les patients ayant eu un traitement actif (autre qu'un placebo) vont mal : globalement, les patients vont tous très bien, quel que soit le groupe de traitement concerné, même ceux du groupe recevant le placebo associé à une prise en charge clinique.
Cependant, en seconde analyse, après avoir scindé l'ensemble des patients en fonction de l'importance de leur symptomatologie initiale, le tableau se présente sous un aspect quelque peu différent : pour les patients les moins sévèrement déprimés, les psychothérapies ont tendance à donner des résultats légèrement meilleurs (mais cette différence n'est pas statistiquement significative) ; c'est chez les patients initialement les plus sévèrement déprimés et fonctionnellement les plus atteints que les différences sont les plus significatives : ces patients s'amélioraient nettement et plus rapidement s'ils recevaient de l'imipramine, mais très peu s'ils étaient sous placebo, et les deux types de psychothérapies donnaient des résultats intermédiaires. Si l'on considère le pourcentage de patients guéris, les traitements par l'imipramine et par la psychothérapie interpersonnelle donnent des résultats significativement meilleurs que le placebo.
L'un des résultats les plus surprenants, sur lequel on reviendra plus tard, a trait à la possibilité de différences d'un centre à l'autre, en ce qui concerne les effets des psychothérapies chez les patients les plus sévèrement atteints.
Il convient de préciser que ce résumé de l'étude est limité aux résultats rapportés dans le premier article principal concernant l'efficacité générale des traitements. Divers collaborateurs de cette étude ont publié d'autres aspects des résultats : efficacité des traitements en fonction de leur type [10], évolution dans le temps de l'amélioration symptomatique [181, éléments prédicteurs de la réponse au traitement [15], rôle des troubles de la personnalité [14].
Avant d'évoquer les enseignements que la réalisation de cette recherche nous a apportés en ce qui concerne les avantages et les inconvénients des études multicentriques, il convient de préciser que cette étude ne représente que l'une des nombreuses modalités possibles de recherche collaborative. Une équipe du NIMH a conçu ce projet et a mis en forme le protocole initial. La candidature des chercheurs qui désiraient participer à cette étude a été soumise à l'examen d'un comité scientifique du NIMH. Trois centres ont été sélectionnés. L'équipe du NIMH a continué de coordonner la totalité des travaux, des décisions en nombre de plus en plus important étant prises par l'ensemble du groupe de chercheurs.
D'autres projets de recherche multicentrique peuvent utiliser des modalités différentes : des chercheurs peuvent décider de leur propre chef de collaborer et établir conjointement depuis le début un protocole commun, ou bien mettre seulement en commun leur base de données, sans collaborer à la réalisation de l'étude. Bien qu'elles puissent occasionnellement se référer à d'autres modalités de recherche multicentrique, la majorité des remarques qui suivent seront fondées sur l'expérience de la modalité très centralisée de l'étude collaborative concernant le traitement de la dépression à laquelle j'ai été associée depuis ses débuts. Beaucoup des avantages et des inconvénients qui seront discutés doivent s'appliquer pourtant également aux autres modèles de recherche collaborative. Avant d'en dire plus sur les avantages et les inconvénients de ce modèle, je voudrais rapidement remercier quelques-uns au moins des nombreux collègues qui ont joué un rôle capital dans cette étude: Morris Parloff, Tracite Shea, Stanley Imber, Stuart Sotsky, et John Watkins.
Les avantages des études multicentriques sont beaucoup plus faciles à présenter que leurs inconvénients. On connaît les avantages depuis le début de l'étude : ce sont les raisons pour lesquelles on décide d'entreprendre un tel effort. Mais inversement, c'est lors de la réalisation de l'étude que l'on fait l'apprentissage, souvent douloureux, des inconvénients. Ce n'est pas faute d'avoir imaginé les nombreuses difficultés qui peuvent survenir, mais le déni, ici comme ailleurs, est parfois un moyen très utile de permettre de commencer quelque chose qu'on n'envisagerait jamais d'entreprendre si on s'autorisait à prendre conscience de toutes les difficultés potentielles. Les avantages seront regroupés selon trois rubriques: le nombre de patients la duplication de l'étude d'un centre à l'autre; les moyens.
Une raison fréquente pour entreprendre des recherches multicentriques est de pouvoir réunir un grand nombre de patients. En fait, lorsqu'on étudie une pathologie relativement rare, cela peut même être la principale raison, car c'est alors le seul moyen de regrouper un nombre suffisant d'observations En outre, quel que soit le type d'étude, le recrutement d'un grand nombre de patients comporte des avantages certains : baser les résultats sur un plus large échantillon permet de généraliser les résultats à d'autres groupes similaires de patients avec une plus grande fiabilité; d'un point de vue technique, cela donne plus de « puissance » aux tests statistiques (c'est-à-dire qu'il existe une plus grande chance de mettre en évidence des différences entre deux groupes lorsque ces différences sont réellement présentes, et cela autorise à pratiquer des analyses inférentielles). Ce dernier point est particulièrement important si l'on espère dire éventuellement non seulement quels traitements sont plus efficaces d'un point de vue général, mais également quels traitements peuvent s'avérer plus utiles pour des patients présentant des caractéristiques particulières. Or, cette question plus complexe, qui intéresse particulièrement les cliniciens, ne peut même pas être abordée si l'on ne dispose pas d'un échantillon relativement grand de patients.
Réaliser simultanément le même protocole de recherche en plusieurs endroits différents nécessite une sorte de duplication instantanée de l'étude. Bien que le fait de dupliquer une étude soit très courant dans les sciences physiques, cela fait rarement partie des protocoles de recherche dans le domaine des sciences humaines et, tout particulièrement peut-être, dans celui des psychothérapies. Ceci est probablement dû, au moins en partie, au fait que dans ce domaine les études sont très difficiles et exigent beaucoup de temps ; ainsi, pour un investigateur qui accepte de faire un effort de ce type, la plupart des autres préfèrent travailler indépendamment pour tester leur théorie personnelle favorite et pour suivre leurs propres directions de recherche. Mais la duplication de l'étude permet, si les résultats sont semblables dans chacun des centres de recherche, d'atteindre un degré de fiabilité considérablement plus élevé en ce qui concerne les conclusions et la possibilité de les généraliser. Et un manque de similitude entre les résultats des différents centres, s'il rend problématique leur généralisation, peut être instructif et inciter à aller plus loin. En voici un exemple tiré de l'étude collaborative du NIMH.
À partir de la totalité de l'échantillon, il n'a pas été trouvé de relation significative entre les types de traitement et les centres de recherche. Cela revient à dire que, d'une manière générale, l'efficacité relative des traitements (comparés les uns par rapport aux autres) semblait similaire dans les différents centres. Dans ces conditions, il semblait que l'on pouvait faire toute confiance à la conclusion concernant les relativement faibles différences entre les traitements dans les différents centres. Cependant, dans le sous-groupe des patients qui présentaient initialement une symptomatologie dépressive plus marquée et une atteinte fonctionnelle plus importante, des analyses ultérieures ont révélé une interaction nette entre le type de traitement et le centre (dans les deux centres qui avaient inclus un assez grand nombre de patients pour permettre cette analyse). En examinant ces données de plus près, nous avons trouvé que, bien que le traitement par imipramine n'ait donné dans ces deux centres que de bons résultats et le placebo que de mauvais résultats, il y avait une différence d'efficacité entre les deux types de psychothérapie. Les résultats de la psychothérapie « cognitive » étaient très bons dans l'un des centres (numériquement, ses résultats y étaient très proches de ceux de l'imipramine) mais bien moins bons dans l'autre centre ; les résultats de la « psychothérapie interpersonnelle » étaient exactement inverses: meilleurs là où ils étaient moins bons pour la thérapie cognitive. Ces résultats exploratoires sont particulièrement intéressants. Dans un avenir proche, j'espère pouvoir commencer l'examen de ces différences, ce qui nécessite d'examiner les interactions réelles existant entre les patients et les thérapeutes (à partir d'enregistrements des séances de psychothérapie) et d'essayer de mieux comprendre les raisons de cette interaction. Ainsi, dans ce cas précis, l'utilisation de plusieurs centres a pu, dans notre étude, nous amener à étudier les conditions dans lesquelles soit l'une, soit l'autre des psychothérapies peut être plus efficace pour traiter le cas particulier des patients plus graves. Nous n'aurions jamais pu disposer de ce type d'information si notre étude avait été réalisée dans un seul centre.
Il va sans dire que la mise en oeuvre de plus d'un centre de recherche peut être avantageuse en ce qui concerne les moyens disponibles. Il ne s'agit pas seulement, ni même principalement, de moyens financiers, mais plutôt de la richesse d'expériences et de compétences que des groupes différents peuvent réunir au cours d'un travail de collaboration. Des différences d'orientation théorique, d'expérience clinique, d'expérience de la recherche, de compétence pour l'analyse des données, toutes ces différences peuvent contribuer de façon substantielle à la qualité globale de l'effort de recherche.
En plus des avantages que je viens de décrire ci-dessus concernant la taille de l'échantillon, les possibilités de répétition de l'étude et les moyens disponibles, la réalisation d'un projet d'étude multicentrique a mis en évidence un autre avantage important, de nature différente. Un effort de collaboration de cette sorte nécessite que les problèmes qui apparaissent et que les décisions nécessaires à leur résolution soient gérés en commun. Il sera parlé avec quelque détail par la suite des inconvénients qui découlent de cette nécessité de discuter et d'agir constamment en commun, mais ses avantages sont aussi à souligner. Dans une étude ne comportant qu’un seul centre, il est possible de prendre des décisions très rapides lorsque des problèmes se posent, par exemple: devons-nous changer tel ou tel critère d'inclusion pour définir les sujets qui peuvent être inclus dans le projet ? Comment déciderons-nous qu'un thérapeute est compétent pour réaliser le traitement tel qu'il est écrit dans le protocole ? Comment déciderons-nous d'exclure un patient de l'étude pour des raisons cliniques? Devrons-nous, si le traitement initial n'est pas efficace, le remplacer par un autre médicament selon une « condition standard de traitement »?
Par contre, dans une étude collaborative, cela n'est pas aussi facile : un coordinateur peut prendre des décisions d'importance mineure pour maintenir l'uniformité des procédures entre les centres mais les décisions d'importance majeure doivent être prises en commun. Au cours de ce processus, nous nous sommes obligatoirement heurtés à beaucoup de questions méthodologiques difficiles, liées à ce domaine de recherche ; nous avons dû les résoudre rapidement, et nous avons trouvé qu'il s’agissait là d'une expérience très enrichissante. Nous avons essayé de partager les connaissances que nous avions acquises avec d’autres chercheurs travaillant dans le même domaine, à l'aide d'articles que nous avons écrits à propos des problèmes conceptuels et méthodologiques posés par la comparaison de traitements médicamenteux et de psychothérapie [4] et à propos également des problèmes éthiques rencontres [9].
Les inconvénients des études collaboratives multicentriques seront exposés selon les rubriques suivantes : prises de décision en commun ; uniformisation des procédures dans tous les centres analyse des données et publications en commun.
Le processus consistant à examiner en commun la plupart des problèmes de procédure et de méthodologie et à demander à l'ensemble des participants de l'étude collaborative de les résoudre en commun requiert, bien entendu, un temps considérable. Les investigateurs confrontés à un problème préféreraient probablement ne considérer que la situation de leur propre centre, prendre une décision en fonction de ces considérations et aller de l'avant. Mais non : si cela signifie la modification d'une procédure importante, elle doit être vérifiée dans les autres centres et faire l'objet d'une décision commune.
Quelquefois, ainsi que cela a déjà été signalé, cet inconvénient peut cacher un avantage. En voici un exemple : dans l'un des centres de recherches, au cours de la phase initiale de l'étude pilote du projet principal, un patient fit une tentative de suicide alors qu'il participait à la période, assez longue, d'évaluation préthérapeutique. Après quelques discussions entre les centres sur la difficulté de maintenir un contact clinique étroit et sur la responsabilité engagée durant cette période précédant la désignation d'un thérapeute, il a été décidé d'accroître systématiquement à ce stade le contact du patient avec l'évaluateur clinique (le clinicien chargé d'apprécier l'éligibilité du patient dans l'étude) et de préciser la responsabilité clinique de ce dernier jusqu'à l'inclusion (ou la non-inclusion) du patient dans l'étude, et donc tant qu'un thérapeute ne lui avait pas été assigné. Cette décision a été appliquée alors, non seulement dans le centre en question, mais également dans les autres centres, tandis que des directives cliniques et éthiques étaient précisées pour toute l'étude. De plus, nos procédures d'appréciation des conduites suicidaires ont également été revues et complétées afin de pouvoir être utilisées par tous les centres.
Je suis fortement convaincue que les décisions finales prises de cette manière, en collaboration, furent souvent des décisions sages, du fait des discussions entre les équipes des différents centres et des apports de cliniciens et chercheurs nombreux. Il est important de noter que les décisions correspondant à une urgence clinique n'avaient pas à attendre, bien entendu, le déroulement de ce processus, mais devaient être prises sur place, en plaçant au premier plan le souci du bien-être du patient. Cependant, même dans ce cas, s'il était fait une entorse importante au protocole de recherche, le coordinateur devait en être informé secondairement, de telle sorte qu'il juge si une information devait être adressée à l'ensemble du groupe et s'il était nécessaire de modifier le protocole.
Bien entendu, au cours de l'examen en commun des problèmes et lors des prises de décision en commun, les investigateurs d'un centre de recherche donné devaient fréquemment accepter des compromis. Cette procédure peut sembler fastidieuse et incommode, en raison à la fois du temps qu'elle nécessite et de l'obligation de prendre en considération les remarques et les opinions émanant des autres centres. Faite de nombreuses discussions entre les centres et de nombreuses prises de décisions en commun, cette procédure peut ainsi être vécue, malgré ses bénéfices notoires, comme l'un des inconvénients principaux d’une étude collaborative multicentrique.
Le plus important des problèmes auxquels doit faire face une étude multicentrique du type de l'étude collaborative du NIMH est peut-être la nécessité de maintenir les mêmes procédures dans tous les centres. La définition complète d'un essai clinique collaboratif inclut le concept d'un protocole de recherche identique dans tous les centres, de sorte que l'étude réalisée dans l'un d'entre eux puisse être considérée comme la duplication de celles réalisées dans les autres centres. Il existe, certes, un protocole écrit utilisé par tous les centres, protocole qui insiste sur les procédures à suivre au cours de toute l'étude ; et ce protocole est en général beaucoup plus détaillé qu'il ne le serait pour une étude unicentrique. Mais en dépit de ce protocole commun, il n'est évidemment pas possible qu'une étude soit réellement réalisée dans chacun des différents centres d'une manière parfaitement identique : on a affaire à des thérapeutes différents, dans des équipes cliniques différentes, et à des patients différents (et je peux vous assurer qu'il existe des différences réelles entre les patients de Washington DC et ceux d'Oklahoma City) ; enfin, il existe des phénomènes idiosyncrasiques liés aux différents contextes. Aussi avons-nous dû décider les aspects de l'étude que nous désirions maintenir les plus uniformes possibles, et instituer dans ce but des procédures particulières.
Notre premier souci était d'inclure des groupes de patients comparables d'un centre à l'autre, spécialement en ce qui concernait les critères de diagnostic et la sévérité de la symptomatologie. Nous avons précisé quelle méthode d'évaluation et quels instruments devaient être utilisés dans ce but, et nous avons clairement défini les critères d'inclusion et d'exclusion. Mais comment nous était-il possible de savoir si les investigateurs cliniciens (cliniciens non impliqués dans le traitement mais chargés d'évaluer l'éligibilité des patients et les résultats du traitement) réaliseraient leur évaluation d'une manière comparable?
Pour tenter d'assurer une relative uniformité, les investigateurs de tous les centres ont été formés par les mêmes experts à l'exécution des diverses procédures, par exemple à l'utilisation de la SADS (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia [7] ou échelle des troubles affectifs et de la schizophrénie) et du RDC (Research Diagnostic Criteria [16] ou critères diagnostiques). Nous avons ensuite contrôlé la fidélité de leur diagnostic et de leurs autres évaluations (c'est-à-dire le degré avec lequel ils étaient d'accord entre eux, à l'intérieur d’un même centre de recherche et d'un centre à l'autre) en faisant évaluer à chacun d'entre eux un même ensemble d'enregistrements vidéoscopiques d'entretiens d'évaluation, réalisés dans les différents centres. Des procédures similaires ont été instituées pour les méthodes d’évaluation des résultats du traitement. Les assistants recherche recevaient également une formation uniforme concernant la remise aux patients des questionnaires d'auto-évaluation ainsi que la remise aux personnes de l'entourage du patient des questionnaires les concernant.
Ce faisant, nous avons essayé de nous assurer que les groupes de patients des différents centres seraient aussi semblables que possible (au moins en ce qui concernait les critères d'inclusion et d'exclusion) et que l'évaluation des résultats serait également comparable d'un centre à l'autre.
Ce résumé des procédures concernant la formation de nos investigateurs et le contrôle de la fiabilité de leur évaluation fait apparaître l'ensemble du processus comme plus simple qu'il ne l'était en réalité. Au cours de notre étude pilote, nos premières évaluations de la fidélité inter-centres des évaluations réalisées à l'aide d'instruments variés nous a fait découvrir un certain nombre de discordances entre les centres. Nous avons essayé de localiser et de comprendre les raisons de ces discordances, puis les investigateurs ont reçu une formation complémentaire et de nouveaux contrôles de fidélité ont été réalisés. Il nous a été finalement possible d'obtenir des niveaux d'accord acceptables entre les différents investigateurs, mais cela a demandé un temps et des efforts considérables. Cependant, si l'on veut tirer des conclusions à partir des résultats globaux d'une étude multicentrique et les généraliser à d'autres groupes de patients, il est essentiel qu'une telle concordance entre les centres soit atteinte. Sinon, dans le cas où des données différentes seraient obtenues par les différents centres, il serait impossible de dire si cela traduit de réelles différences de résultats ou seulement des différences d'évaluation entre les différents centres.
Pour être en mesure de tirer des conclusions concernant l'efficacité des traitements individuels, il est également nécessaire de vérifier que les traitements eux-mêmes ont été réalisés d'une manière relativement identique et correcte dans tous les centres. C'est un point de l'étude collaborative sur lequel nous avons porté la plus grande attention, parce que nous voulions absolument nous efforcer de tirer, au sujet des traitements pratiqués dans les différents centres, des conclusions qui puissent être généralisées à d'autres groupes de patients.
Dans de nombreuses études antérieures sur les psychothérapies, il n'a été porté à notre avis qu'une attention insuffisante - et cela même lorsqu'un seul centre était concerné - à la nécessité de définir la modalité de la psychothérapie assez clairement pour être en mesure de connaître réellement la nature du traitement étudié [17]. Nous avons également voulu savoir, dans notre étude, dans quelle mesure les mêmes traitements étaient bien étudiés dans les différents centres de la recherche.
Afin de préciser clairement le contenu de chacun des traitements et de s'assurer qu'ils étaient réalisés par tous les centres de façon correcte et relativement comparable, nous avons inclus dans l'étude collaborative les procédures suivantes :
• utilisation de manuels de traitement[2], spécifiques de chacune des démarches thérapeutiques [1, 11, 18]. Ces manuels spécifient les bases théoriques, les stratégies, les techniques acceptables et les suggestions pour gérer les problèmes spécifiques;
• formation identique des thérapeutes (déjà expérimentés) par des experts de chacune des modalités psychothérapiques concernées [12, 13] ;
• évaluation de l'aptitude de ces thérapeutes à réaliser le traitement selon la manière spécifiée dans le manuel.
Finalement, nous avons développé des échelles de mesure qui pouvaient être utilisées rétrospectivement pour l'étude des enregistrements sur bande magnétique des séances de psychothérapie, afin de vérifier si la pratique des psychothérapeutes était conforme à la modalité de psychothérapie qu'ils devaient suivre. Il est intéressant de préciser que l'utilisation de ces échelles de conformité a montré que les thérapeutes appliquaient les techniques de traitements qui avaient été spécifiées pour chaque modalité de psychothérapie et qu'il n'y avait pas de différence significative entre les centres. Comme cela a été mentionné plus haut, il y avait cependant quelques différences de résultats entre les deux modalités de psychothérapies, concernant les patients les plus sévèrement atteints, dans deux des trois centres. Il faudra à ce sujet choisir entre deux hypothèses: ou bien ces différences sont dues à la manière dont les traitements étaient appliqués dans les deux centres (différences trop faibles pour être détectées par nos méthodes de mesure actuelles), ou bien ces différences proviennent d'interactions entre des traitements (ou des thérapeutes) particuliers et des patients particuliers. Il nous semble que nous avons pleinement réussi dans l'étude collaborative à établir des traitements pratiquement similaires dans chacun des trois centres de recherche.
Il nous est ainsi plus facile de tirer des conclusions concernant la nature des traitements auxquels nos résultats s'appliquent, et il nous est également plus facile de généraliser nos résultats quand nos données sont identiques dans tous les centres, ou, à l'inverse, de rechercher d'autres facteurs pouvant rendre compte des différences éventuelles entre les centres. Il doit être précisé cependant que la procédure de formation identique de nos thérapeutes (d'une part, dans les instituts de formation qu'ils ont fréquentés initialement dans chacun des trois centres et, d'autre part, lors de leur supervision à l'occasion du travail sur les enregistrements vidéoscopiques envoyés aux formateurs) et le contrôle de leur pratique au cours de la recherche ont demandé beaucoup de temps. En plus du temps passé par les formateurs et les thérapeutes, l'équipe de coordination du NIMH a consacré un temps considérable à discuter avec les formateurs, les thérapeutes et les membres des centres de recherche, à observer les enregistrements vidéoscopiques de formation et à contrôler les séances de supervision, dans le but d'assurer à l'enseignement et à la pratique des psychothérapies une relative uniformité. Nous voyons bien là, une fois encore, que les procédures visant à assurer l'uniformisation des centres demandent beaucoup de temps et d'efforts, ce qui pourrait certainement être considéré comme l'un des désavantages des essais multicentriques collaboratifs.
La difficulté à laquelle nous étions peut-être le moins bien préparés fut de mener en commun l'analyse et l'interprétation des données, la rédaction et la publication des résultats de la recherche. Cela ne veut pas dire que nous n'avions pas envisagé ces questions. Nous avions en effet prudemment élaboré des plans pour centraliser la gestion des données et l'analyse (une nécessité, je crois, dans toutes les études multicentriques). Nous avions aussi établi un comité de publication, composé de représentants de chacun des centres de recherche (et, au début, de représentants des thérapeutes formateurs des différents centres), de l'équipe de coordination du NIMH et de notre organisme d'analyse des données (le Veteran Administration Cooperative Studies Programm in Perry Point, MD). Ce comité, qui travaillait en fonction de directives ayant reçu l'agrément des différents participants de l'étude, avait pour mission d'examiner, d'une part, les protocoles d'analyse des données et, d'autre part, les projets d'articles à soumettre pour publication. Mais ce processus prit beaucoup plus de temps et fut beaucoup plus lourd que nous ne l'avions prévu. Il a fallu quelquefois plus d'une conférence téléphonique pour décider de la possibilité pour un investigateur de poursuivre l'étude d'un domaine l'intéressant particulièrement ou pour savoir si un article était prêt à être soumis pour publication. Cela se révélait souvent frustrant pour les investigateurs et faisait perdre beaucoup de temps. Cependant, si au début de l'analyse des données et de la rédaction des articles il semblait très important d'obtenir un consensus commun à leur propos, avec le temps, par contre (comme, à notre connaissance, dans la plupart des entreprises collaboratives), la procédure perdit de sa rigidité, et chaque investigateur put poursuivre de manière plus indépendante les travaux qui l'intéressaient particulièrement, et l'accord sur les questions relatives aux auteurs et aux publications fut plus rapidement obtenu.
La coordination de nos efforts a semblé spécialement importante au moment de commencer les principales analyses des données recueillies et de rédiger les conclusions. Chacun des centres de recherche et l'équipe du NIMH se partageaient la responsabilité de la prévision des aspects spécifiques de ces analyses et de la rédaction de leurs résultats respectifs. La manière dont les analyses ont été réparties et les responsabilités attribuées étaient fonction en partie des domaines d'intérêts exprimés par chacun des centres et en partie de ce qui nous semblait être une répartition équitable et rationnelle. Il nous a semblé important, par exemple, que le principal investigateur de chacun des trois centres de recherche et le coordinateur du NIMH soient, en raison de leur contribution à l'ensemble du travail, le premier auteur de l'un des premiers articles émanant de l'étude. Pour cette raison, les analyses initiales ont été divisées en quatre parties et les articles ont été écrits sur les sujets suivants : efficacité générale des traitements, efficacité spécifique de chaque modalité de traitement, changements concernant spécifiquement la cible de chacun des traitements (par exemple, modalité cognitive ou relation interpersonnelle), évolution des patients au cours des 16 semaines de traitement, facteurs prédictifs liés au patient. Bien que cette manière de procéder s'accordât à nos souhaits d'une répartition équitable des auteurs, ce n'était pas nécessairement la manière la plus rationnelle d'analyser les données. Il aurait été sans doute préférable, par exemple, de présenter des analyses qui auraient pu prendre en compte simultanément des données recueillies au cours et à la fin de l'étude, de manière à pouvoir dégager les différences d'effets des traitements en fonction du temps. Ainsi, pour tenir compte des besoins des investigateurs, nous avons peut-être sacrifié quelque chose concernant ce qui aurait été l'approche la plus rationnelle de l'analyse des données et des publications.
La procédure la plus rationnelle concernant la publication aurait en fait consisté à attendre qu'ait été terminée la totalité des analyses principales portant sur les résultats et les données de l'évolution après-coup. Nous aurions obtenu ainsi une compréhension globale, exhaustive, de l'ensemble des résultats. Ce n'était cependant pas possible, en grande partie du fait des contraintes professionnelles de certains des investigateurs. Bien que nous ayons été d'accord pour ne publier aucun résultat portant sur un échantillon partiel (une pratique potentiellement dangereuse de certains chercheurs dans ce domaine), le fait que les investigateurs auraient dû attendre avant de pouvoir faire état d'éléments témoignant de leur participation à l'étude pouvait nuire à leur carrière de chercheurs, particulièrement pour certains des jeunes investigateurs des centres de recherche. Pour cette raison, nous n'avons même jamais discuté sérieusement la possibilité de repousser les publications jusqu'à ce que nous ayons rassemblé assez de données pour réaliser une monographie exhaustive. Ainsi, une fois encore, les nécessités de l'ensemble du groupe ont imposé la conduite à tenir. Pour tenir compte des nécessités individuelles de publication des investigateurs, certains essais cliniques collaboratifs ont inclus la réalisation d'études « ancillaires » pouvant être réalisées et rédigées avant le recueil de l'ensemble des données (par exemple, l'exploration des divers problèmes diagnostiques ou des relations entre les diverses méthodes d'évaluation). Bien qu'il y ait ou quelques vélléités d'inclure de tels essais dans notre étude collaborative, la plupart de ceux-ci sont restés sans suite, simplement du lait du temps nécessité par la réalisation de l'étude. Il est donc probablement préférable que de telles études ancillaires fassent partie du plan d'ensemble, dès le tout début de l'étude; ceci est peut-être plus facile à réaliser dans le cas d'enquêtes où ce sont les investigateurs qui choisissent de collaborer entre eux, plutôt qu'ils ne sont choisis par un quelconque organisme central.
Des problèmes supplémentaires peuvent apparaître lors de l'examen conjoint des articles à soumettre pour publication. Que se passe-t-il si différents investigateurs ne s'accordent pas sur le mode d'analyse des données qui a été réalisé, ou sur l'interprétation des analyses ? Cela peut déjà être un problème pour un centre de recherche isolé, en cas d'articles cosignés par de nombreux auteurs, mais ce problème prend une importance plus grande dans une structure collaborative Il peut apparaître particulièrement dommageable que les différents centres de recherches fassent état d'une interprétation discordante des données. Dans cette étude-ci heureusement, nous avons été capables jusqu'ici de résoudre nos désaccords, bien que, comme indiqué précédemment, cela ait souvent pris beaucoup de temps et parfois nécessité des compromis considérables. D'autres groupes collaboratifs ont résolu ce problème en incluant un paragraphe mentionnant comme opinion divergente l'opinion d'un collaborateur qui n'était pas d'accord avec le premier auteur. Une fois encore, c'est un problème qui peut se résoudre de différentes façons.
Dans ce chapitre, je n'ai pas insisté sur les problèmes de la gestion des données en tant que problème distinct de celui de l'analyse des données. C'est probablement parce que nous avons simplement admis la nécessité d'une gestion centralisée des données (c'est-à-dire que tous les centres envoyaient leurs bordereaux à un organisme unique, qui s'occupait de la saisie des données et de leur « mise au propre » nécessaire avant que les analyses statistiques puissent réellement être menées à bien). C'est aussi parce que nous n'avons pas eu beaucoup de problèmes à ce sujet, du fait que nos collègues de la Veterans Administration avaient eux-mêmes dirigé beaucoup d'études collaboratives. Les seuls problèmes que nous avons rencontrés étaient certains délais dus à des demandes d'analyse provenant simultanément de tous les centres et de l'équipe du NIMH (ainsi que d'autres projets, entrant en compétition au niveau de l'Administration des Vétérans), ainsi qu'une certaine frustration liée à notre incapacité de diriger de manière indépendante nos propres analyses et au fait de ne pas avoir de retour d'information immédiat.
Les fichiers des données informatisées sont maintenant à la disposition de tous les centres, de telle sorte que des analyses indépendantes peuvent être aussi réalisées. J'imagine volontiers que dans d'autres groupes collaboratifs, la gestion centralisée des données et leur analyse pourrait poser d'autres problèmes, en particulier si aucun des collaborateurs n'a de compétence particulière dans ce domaine ou si on ne dispose pas d'une équipe distincte disposant de cette compétence.
Ce résumé des inconvénients ne mentionne pas certains problèmes auxquels nous avons dû faire face au cours de cette étude collaborative, à propos de la publicité et des obstacles liés aux processus de publication, parce que ces derniers inconvénients sont propres à cette étude, du fait de sa dimension et de ce qu'elle fut initiée et financée par le gouvernement.
En réfléchissant aux divers inconvénients d'une étude collaborative multicentrique, ou au moins de cette étude particulière, j'ai réalisé que beaucoup d'entre eux se ramenaient aux problèmes liés au temps : le temps pris pour résoudre diverses questions de procédure, le temps utilisé pour effectuer des tâches telles que les études concernant la fidélité entre les centres à propos des diagnostics et de l'appréciation des résultats, le temps nécessaire pour prendre des décisions communes concernant l'analyse des données et les publications, etc. Beaucoup de ces problèmes pourtant, comme je l'ai indiqué, ont aussi leur côté favorable, comme par exemple d'aboutir (du moins à mon avis) à des décisions plus prudentes, à des appréciations plus sûres, à une plus grande possibilité de généralisation et à des analyses et des manuscrits revus avec une plus grande attention. Mais de peur que cette description n'apparaisse trop rose, je soulignerai que le déroulement peut souvent être non seulement lent mais frustrant, que les tensions entre collègues à certaines périodes de l'entreprise sont probablement inévitables et que l'on doit parfois abandonner son sentiment d'identification à l'étude.
Enfin, il est quelquefois difficile, dans une étude de cette sorte, de maintenir l'intérêt et la motivation pendant assez longtemps pour mener à bien des analyses complémentaires, une fois que le financement est terminé et que les investigateurs sont, par nécessité, engagés dans d'autres projets. Bien que cela puisse se produire au cours de recherches individuelles indépendantes, il me semble (à la suite de discussions avec de nombreux collègues qui ont été impliqués dans des essais collaboratifs) que cela apparaît plus facilement dans ce type d'étude, au cours de laquelle personne ne se sent totalement responsable de mener l'entreprise à son terme.
Pour terminer, je voudrais simplement préciser que si j'ai trouvé que la coordination de cet effort gigantesque était une tâche difficile, absorbante et souvent frustrante, j'ai également trouvé qu'elle représentait un défi, excitant à relever.
Je recommande vivement à quiconque pense entreprendre une étude multicentrique, d'être conscient de la nécessité d'une forte coordination centrale - assumée, soit par les centres eux-mêmes, soit par un organisme central - et de la nécessité de disposer de moyens rendant possible une telle coordination.
Remerciements
The NIMH Treatment of Depression Collaborative Research Program is a multi-site program initiated and sponsored by the Psychosocial Treatments Research Branch, Division of Extramural Research Programs (now part of the Mood, Anxiety, and Personality Disorders Research Branch, Division of Clinical Research), NIMH. The program was funded by Cooperative Agreements to six participating sites (George Washington University - MH 33762; University of Pittsburgh - MH 33753; University of Oklahoma - MH 33760; Yale University - MH 33827; Clarke Institute of Psychiatry - MH 38231; and Rush PresbyterianSt. Luke's Medical Center - MH 35017). The principal NIMH collaborators were Irene Elkin, Ph.D., Coordinator (now at the University of chicago); M. Tracie Shea, Ph.D. Associate Coordinator (now at Brown University); John P. Docherty, M.D. (now at Nashua Brookside Hospital); and Morris B. Parloif, Ph.D. (now at Georgetown University). The principal Investigators and Project Coordinators at the three participating research sites were: George Washington University - Stuart M. Sotsky, M.D. and David R. Glass, Ph.D.; University of Pittsburgh - Stanley D. Imber, Ph.D. and Paul A. Pilkonis, Ph.D.; and the University of Oklahoma - John T. Watkins, Ph.D. and William Leber, Ph.D. The Principal Investigators and Project Coordinators at the three sites responsibles for training therapists were: Yale University - Myrna Weissman, Ph.D. (now at Columbia University), Eve Chevron, M.S., and Bruce J. Rounsaville, M.D.; Clarke Institute of Psychiatry, Brian F. Shaw, Ph.D. and T. Michael Vallis, Ph.D.; and Rush Presbyterian-St. Luke's Medical Center - Jan A. Fawcett, M.D. and Phillip Epstein, M.D. Collaborators in the data management and data analysis aspects of the program were C. James Klett, Ph.D., Joseph F. Collins, Sc.D., and Roderic Gillis of the Veterans Administration Cooperative Studies Program, Perry Point, MD.
1. L'auteur indique ici ce qui nous a conduits à nous adresser à elle pour traiter ce point. Quant à notre décision de réserver un chapitre à ce type de recherche, elle tient à la nécessité de bien montrer à la fois quel est le poids réel de tels projets, mais aussi qu'il est vain d'espérer répondre à certaines questions cliniques importantes sans passer par de tels protocoles. Si de telles réalisations sont hors de portée des moyens actuellement disponibles en France pour les recherches sur les psychothérapies (le terme « moyens' étant entendu ici dans le sens que l'auteur utilise et précise dans ce chapitre), nous pouvons du moins travailler à développer ceux qui sont à notre portée de cliniciens et de chercheurs: les moyens autres que financiers.
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Dernière mise à jour : 2/10/05
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